요로결석증에 대한 대사체학의 적용: 숙신산염의 발견과 사용법

신호 변환 및 표적 치료 8권, 기사 번호: 41(2023) 이 기사 인용

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요로결석은 증상이 있는 결석 증상이 나타나는 만성 대사 장애로 개념화됩니다. 결석 형성 중 옥살산칼슘 일수화물(COM)의 발생은 결정 성장 조절제에 의해 조절되는 것으로 나타났습니다. 결정화 억제제는 수십 년 동안 치료 방식으로 인식되어 왔지만, 결석 질환에 개입할 수 있는 효과적인 변형제를 발견하는 데는 제한적인 진전이 있었습니다. 이 연구에서 우리는 방광 결석 모델에서 동적 진행의 소변 구성 요소를 스크리닝하여 바이오마커를 식별하는 강력한 접근 방식인 대사체학 기술을 사용했습니다. 대사체학 데이터에 대한 심층적인 마이닝 및 분석을 통해 5가지 차등 대사산물을 선별했습니다. 밀도 범함수 이론 연구와 대량 결정화를 통해 우리는 이들 중 세 가지(살리실루르산, 젠티스산 및 숙신산염)가 시험관 내에서 핵 생성을 효과적으로 억제할 수 있음을 발견했습니다. 따라서 우리는 신장 결석에 대한 EG 유발 쥐 모델에 대한 억제제의 영향을 평가했습니다. 특히 트리카르복실산 회로의 핵심 역할을 하는 석신산염은 모델에서 신장 칼슘 침착과 손상을 줄일 수 있습니다. 전사체 분석에서는 석신산염의 보호 효과가 주로 항염증, 세포 부착 억제 및 골형성 분화를 통해 이루어짐을 추가로 보여주었습니다. 이러한 발견은 숙신산염이 요로 결석에 대한 새로운 치료 옵션을 제공할 수 있음을 나타냅니다.

요로결석증은 비교적 전형적인 비뇨기과 질환으로 지난 수십 년 동안 전 세계적으로 유병률이 지속적으로 증가해 왔습니다.1 또한 5년 재발률이 50%에 달하는 높은 질병이기도 합니다.2 요로결석증의 병인은 복잡하며 다음 요인에 의해 영향을 받을 수 있습니다. 비만, 당뇨병, 고혈압 및 대사 증후군.3 옥살산칼슘(CaOx) 결석은 요로 결석의 75% 이상을 차지하며, 요산, 인산칼슘, 스트루바이트, 시스틴 유형이 그 뒤를 따릅니다.4 요로결석증은 다단계 과정입니다 결정 핵생성, 성장 및 응집과 관련된 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않았지만 요로결석증을 억제하고 근본적인 위험을 예측하는 방법은 여전히 큰 과제로 남아 있습니다.6

환자마다 결석 유형이 다르기 때문에 식이 조절/물 섭취, 여러 종류의 FDA 승인 약물 투여, 결석 제거를 위한 수술 절차 등을 포함한 맞춤형 치료 관리가 필요합니다.7 요즘에는 요로결석 재발과 관련된 문제가 확산은 여전히 큰 사회경제적 관심을 불러일으켰습니다. 따라서 새로운 치료법을 찾는 것이 필요합니다.8

결석의 예방 및 치료를 위한 약품의 모색과 함께 결정화에 영향을 미칠 수 있는 변형인자에 대한 관심이 높아졌습니다.9 칼슘 결석의 가장 효율적인 변형자는 결정 표면 및/또는 결정 표면과 상호작용할 수 있는 카르복실산, 황산염 작용기로 구성됩니다. 소변 내 유리 이온과 복합체를 형성합니다.10 많은 천연 및 합성 종은 이의 성장을 억제할 수 있습니다. 그러나 시험관 내 증거와 생체 내 증거를 연결하는 것은 여전히 매우 어렵습니다. 실험적 연구, 동물 연구 및 임상 시험의 결합은 결정 성장 변형과 결정화에서의 그 기능에 대한 우리의 인식을 촉진할 수 있습니다.5 지금까지 폴리아크릴산과 2가 이노시톨 인산염 분자라는 두 분자만이 다음과 같은 것으로 나타났습니다. 신장 CaOx 침착을 감소시켜 CaOx 결정화를 억제합니다.

요로결석증의 발병기전은 많은 대사 및 외부 요인과 관련이 있습니다. 메커니즘이 아직 완전히 이해되지는 않았지만 소변 구성에 의해 영향을 받는다는 사실은 의심할 여지가 없습니다.4 소변은 신장 결석 발생을 위한 억제제와 촉진제를 모두 포함하는 풍부한 분자종의 일종의 복잡한 혼합물입니다.12 신장 결석증은 확대술 후 방광 결석이 발생한 척추 이분증 환자에서 발생합니다.13 대사 장애는 비감염성 결석과 밀접하게 관련되어 있습니다.14 억제제 고유 효과를 평가하는 것은 소변 복잡성에 대해 매우 어렵습니다. 여기에는 ~3,100개의 소분자 대사산물이 포함되며, 그 중 절반은 확인되지 않았습니다. 소변에는 약 1,823개의 단백질이 포함되어 있으며, 그 중 671개가 최근에 확인된 성분입니다.15

salicyluric > succinic acid > suberic acid > taurine. The binding energies of the modifiers on the COM (021) surface were in keeping with those of the COM (100) surface except for salicyluric and suberic acid (Supplementary Table 2). Compared with other modifiers, the strength of binding between gentisic acid with the COM (100) and (021) surface (Fig. 3b, c) was greater. To quantify the strength of modifiers bound to COM (100) and (021) surfaces, we have calculated the mean displacement δ of atoms (Supplementary Table 3). The result revealed that all modifiers adsorption on the (100) surface has resulted in a higher strain compared with the (021) surface. The binding of gentisic acid with the COM surface has led to the highest strain (100 δ = 0.418 Å; 021 δ = 0.206 Å). By contrast, taurine has the lowest strain (100 δ = 0.211 Å; 021 δ = 0.099 Å). It has been previously demonstrated that under constant tensile stress, the strain of the crystal could reduce its growth rate. This also suggested that the effect of gentisic acid on preventing crystal growth is better than that of taurine.22,33/p> salicyluric > succinate > suberic acid > taurine with the same trend as DFT calculations. Considering the diversity of inhibitory effects of the modifiers, we need further demonstrated the inhibitory effect of the modifiers through in vitro and in vivo experiments./p>37% of COD nucleation compared with the normal control (13% ± 2%), which confirmed their inhibitory effect on COM nucleation. FTIR experiments (Fig. 4f) also revealed a shift from mostly-COM to mostly-COD crystallization with succinate, salicyric and gentisic acid in the bulk crystallization system. The absorption peak at 660 cm−1 in fingerprint region indicated that the bulk of crystal phase was COM. In addition, 914 and 780 cm−1 were absorption peaks of COD. The FTIR spectra of the taurine groups were similar, with the characteristic absorption peaks at 660 cm−1 indicating that the bulk of crystal phase of the CaOx crystal was COM. After adding salicyluric, suberic acid, gentisic acid and succinate, the absorption peaks of the crystal solution have shifted from 1617 and 1322 cm−1 to 1643 and 1330 cm−1, which indicated that the addition of modifiers has led to increased COD, which was consistent with characterization of the crystal morphology.36 CaOx crystals have two common forms: COM and COD. COD is less bound with instability, and whilst COM is more easily attached to renal epithelial cells and can aggregate to form stones.37 Thus, a method to suppress stone formation may be to screen modifiers which can target the CaOx crystallization as well as induce the formation of COD. Compared with the control, the increased instability of the COD crystals with the addition of succinate, salicyluric acid and gentisic acid has suggested a potential role for the treatment of kidney stones./p>50%. In pattern recognition, SIMCA-P 14.1 software is applied, and Pareto scaling method is used to preprocess the data, and then statistical analysis is carried out, mainly including PCA and PLS-DA analysis. The PLS-DA method is mainly used to determine R2 and Q2 quality, as well as variable importance (VIP). VIP mainly describes the changes of pathological stimulus reactions explained by specific metabolites. When judging the metabolite with significant difference, the set judgment criteria were set as VIP > 1 and P < 0.05. Differentially expressed metabolites were normalized to obtain clusters with similar expression patterns. Heat map was derived by clustering differentially expressed metabolites based on R software. The KEGG analysis was carried out on hypergeometric test, the pathways with P < 0.05 were considered as significant./p>